Nature子刊：浙江大学许大千团队发现嘌呤代谢酶ADSL促进自噬和肝癌发生发展的新机制

浙江大学转化医学研究院/浙江大学医学院附属第一医院许大千研究员团队在 Nature Chemical Biology 期刊发表了题为：ADSL promotes autophagy and liver tumor growth through fumarate-mediated Beclin1 dimethylation 的研究论文。

该研究揭示了嘌呤代谢酶 ADSL 能够通过其代谢产物富马酸诱导 Beclin1 的甲基化，进而促进细胞自噬起始与肝癌发生发展。

腺苷酸琥珀酸裂解酶（adenylosuccinate lyase，ADSL）是催化嘌呤核苷酸从头合成的关键代谢酶，参与嘌呤核苷酸合成的两个非连续步骤：

1）由琥珀酰氨基咪唑甲酰胺核苷（SACIAR）生成 AICAR 的反应；

2）由腺苷酸琥珀酸生成腺苷酸单磷酸（AMP）的反应。

ADSL 催化的上述两个酶促反应都同时伴随代谢产物富马酸的生成。许大千团队发现，在脂质缺乏的肿瘤微环境条件下，PERK 可以磷酸化肝细胞癌（HCC）中高表达的嘌呤核苷酸合成关键酶 ADSL 并诱导其与自噬起始复合体中的核心蛋白 Beclin1 相互作用。与 Beclin1 结合的 ADSL 所催化产生的代谢产物富马酸可以特异性地抑制该互作复合物中赖氨酸去甲基化酶 KDM8 的活性，通过增加 Beclin1 的甲基化水平来抑制其与 BCL2 的结合，进而促进肿瘤细胞的自噬起始及其在脂质缺失条件下的存活，特异性抑制 PERK-ADSL-Beclin1 信号轴的多肽可以显著抑制肝癌细胞的自噬和肿瘤发生。

该研究揭示了嘌呤代谢酶 ADSL 的代谢产物富马酸促进细胞自噬和肝癌发生发展的新机制，解析了肿瘤嘌呤代谢异常和细胞自噬之间的机制关联和功能效应，揭示了新的肿瘤特异性代谢标志物和药物靶点，对靶向细胞自噬的抗肿瘤药物开发具有重要的指导意义。